N-Acetylcysteine (NAC): Penyelidikan Faedah untuk Kesihatan Mental

N-acetylcysteine (NAC), bentuk asid amino cystein, digunakan secara meluas dalam perubatan kecemasan untuk merawat individu yang berlebihan acetaminophen atau paracetamol. Kajian yang dikawal plasebo telah menyiasat keberkesanan NAC sebagai rawatan gangguan kemurungan utama, gangguan bipolar, skizofrenia, trichotillomania dan gangguan kawalan impuls lain, dan gangguan penggunaan bahan. NAC umumnya diterima dengan baik pada dos yang digunakan untuk merawat gangguan psikiatri namun sesetengah pesakit melaporkan loya, muntah, pedih ulu hati, ruam dan demam. Kajian yang menyiasat manfaat NAC untuk gangguan psikiatri utama melaporkan penemuan bercampur. Artikel ini akan memberikan ringkasan sorotan penyelidikan.

N-acetylcysteine (NAC): Mekanisme Tindakan

NAC mengembalikan tahap antioksidan utama tubuh glutathione, molekul yang memainkan peranan penting dalam menghilangkan molekul oksigen reaktif toksik (iaitu 'radikal bebas') sehingga mengurangkan kerosakan intraselular yang disebabkan oleh molekul yang sangat reaktif ini. NAC juga mengurangkan tahap serum sitokin pro-radang seperti IL-6 dan faktor nekrosis tumor-alpha, yang terlibat dalam patogenesis skizofrenia, gangguan bipolar dan mood tertekan. NAC meningkatkan tahap cystein yang seterusnya memodulasi laluan sintetik kedua-dua glutamat dan dopamin dan merangsang pembebasan dopamin. 

NAC, Gangguan Kemurungan Utama (MDD) dan Gangguan Bipolar

Meta-analisis dan tinjauan sistematik kajian terkawal plasebo mengenai NAC dalam mood tertekan pada individu yang didiagnosis dengan gangguan kemurungan utama, gangguan bipolar dan gangguan psikiatri lain mengenal pasti lima kajian terkawal plasebo yang memenuhi kriteria kemasukan untuk saiz dan ketegasan metodologi (574 jumlah peserta). Individu dengan mood tertekan dalam konteks gangguan psikiatri yang berbeza mengalami gejala mood depresi yang agak baik dan peningkatan fungsi global sebagai tindak balas terhadap monoterapi NAC pada 12 hingga 24 minggu. Dalam kajian tambahan buta dua kali selama 16 minggu (252 peserta) orang dewasa yang didiagnosis dengan gangguan kemurungan utama secara rawak menjadi NAC vs plasebo semasa mengambil antidepresan biasa mereka. Menjelang minggu 16 (tetapi bukan minggu 12) kadar tindak balas dan remisi lebih besar dalam kumpulan NAC. Individu dalam kumpulan NAC melaporkan kadar ketidakselesaan gastrointestinal yang lebih tinggi. 

Dalam percubaan tambahan dua buta selama 6 bulan (75 peserta) orang dewasa dengan gangguan bipolar dirawak untuk menerima NAC 2000mg/hari berbanding plasebo sambil meneruskan rawatan biasa mereka. Individu yang menerima NAC mengalami pengurangan yang signifikan dan berterusan dalam gejala mood depresi dan peningkatan fungsi global berbanding kumpulan plasebo. Penambahbaikan hilang sebulan selepas pemberhentian NAC. Dalam fasa label terbuka selama 2 bulan kajian terkawal plasebo secara rawak, 149 individu yang agak tertekan yang didiagnosis dengan gangguan bipolar dirawat dengan NAC (1gm BID). Dengan akhir kajian gejala mood tertekan menurun dengan ketara dan indeks fungsi dan kualiti hidup bertambah baik. Dalam kajian terkawal plasebo dua buta berikutnya yang dilakukan oleh pengarang yang sama 149 pesakit bipolar stabil secara rawak ke NAC (2gm/hari) berbanding plasebo semasa meneruskan rawatan, seperti biasa, tidak mempunyai perbezaan yang signifikan dalam kadar pengulangan atau ukuran hasil fungsi atau kualiti hidup. Pada titik akhir kajian, skor gejala kekal rendah dan terdapat perubahan minimum dalam ukuran hasil dalam kumpulan NAC dan plasebo. 

Dalam kajian tambahan buta dua kali 16 minggu yang diterbitkan baru-baru ini (181 peserta) orang dewasa dengan gangguan bipolar dengan episod kemurungan akut semasa secara rawak untuk menerima NAC 2000mg/hari, NAC dengan nutraseutikal, atau plasebo sambil meneruskan rejimen ubat psikotropik biasa mereka. Rawatan gabungan terdiri daripada NAC ditambah 16 bahan yang diketahui mempunyai kesan yang baik terhadap fungsi mitokondria, termasuk l-carnitine, ubiquinone (koenzim Q10), asid alfa lipoik (ALA) dan ko-faktor yang diperlukan untuk fungsi mitokondria normal. Pada akhir kajian tidak terdapat perbezaan antara kumpulan dalam keterukan mood tertekan bipolar seperti yang diukur oleh Skala Penarafan Depresi Montgomery-Åsberg (MADRS). Walau bagaimanapun, 20 minggu selepas penghentian rawatan, individu dalam kumpulan rawatan gabungan melaporkan peningkatan klinikal yang jauh lebih besar berbanding kumpulan plasebo. Penulis menafsirkan penemuan ini sebagai manfaat protokol rawatan gabungan yang mungkin tertunda, atau peningkatan klinikal setelah penarikan rawatan. 

NAC dan Skizofrenia

Seperti dalam gangguan bipolar individu dengan skizofrenia mungkin mempunyai tekanan oksidatif yang lebih besar berbanding individu yang sihat. Tahap tekanan oksidatif mungkin berkorelasi dengan perubahan membran sel neuron dan disfungsi mitokondria yang menentukan keparahan gejala pada individu yang didiagnosis dengan skizofrenia. Individu dengan skizofrenia mungkin juga mengalami penurunan tahap glutamat di korteks prefrontal. Suplemen NAC boleh mengurangkan keparahan gejala psikotik dengan mengurangkan tekanan oksidatif keseluruhan dan meningkatkan tahap glutamat CNS. Dalam kajian tambahan buta dua kali selama 6 bulan (140 peserta) orang dewasa yang didiagnosis dengan skizofrenia refraktori rawatan dirawak untuk menerima NAC 1000mg dua kali sehari berbanding plasebo sambil meneruskan ubat antipsikotik mereka. Individu dalam kumpulan NAC mengalami peningkatan sederhana dalam gejala negatif (contohnya sikap tidak peduli, kekurangan pemikiran, penarikan sosial), peningkatan fungsi global, dan pengurangan pergerakan tidak disengajakan yang tidak normal (iaitu gejala ekstrapyramidal yang disebabkan oleh antipsikotik mereka). Individu yang menerima NAC tambahan menunjukkan penjagaan diri yang lebih baik, interaksi dan motivasi sosial yang lebih besar, dan mood yang lebih stabil. Seperti dalam kajian mengenai peningkatan gangguan bipolar hilang sebulan setelah pemberhentian NAC. Yang ketara, sebelum kajian 60% subjek telah sebahagiannya responsif terhadap percubaan yang berpanjangan mengenai clozapine, antipsikotik atipikal yang dianggap sebagai rawatan skizofrenia refraktori rawatan yang paling berkesan.

NAC dan Gangguan Kawalan Impuls

Penemuan ujian klinikal kecil menyokong bahawa NAC mungkin bermanfaat untuk gangguan kawalan impuls termasuk trichotillomania dan perjudian patologi. Penemuan kajian kes dan kajian kecil yang dikawal plasebo menunjukkan bahawa NAC 600mg hingga 2400mg/hari dapat memperbaiki gejala menarik rambut kompulsif (trichotillomania), menggigit kuku dan memetik kulit. Subjek yang didiagnosis dengan perjudian patologi yang bertindak balas terhadap NAC 1800mg/hari dalam kajian label terbuka 8 minggu secara rawak untuk menerima NAC 1800mg berbanding plasebo dalam kajian terkawal plasebo berikutnya yang berterusan selama 6 minggu lagi. Menjelang akhir kajian, 83% subjek dalam kumpulan NAC adalah responden, berbanding hanya 28% subjek dalam kumpulan plasebo. 

NAC, Penyalahgunaan Bahan dan Ketagihan

Banyak kajian haiwan dan manusia telah menyiasat peranan NAC dalam rawatan penyalahgunaan bahan dan ketagihan. Mekanisme tindakan mempunyai kaitan dengan pemulihan laluan glutamatergik normal yang telah menjadi tidak seimbang oleh penggunaan bahan kronik yang mempengaruhi dopamin dan neurotransmitter lain. Dalam kajian label terbuka kecil (24 peserta) orang dewasa yang didiagnosis dengan gangguan penggunaan Ganja yang dirawat dengan NAC 2400mg/hari melaporkan pengurangan penggunaan Ganja harian, dan pengurangan penggunaan Ganja kompulsif. Dalam kajian kecil yang dikawal plasebo (29 peserta) orang dewasa yang bergantung kepada nikotin secara rawak kepada NAC 2400mg/hari vs plasebo melaporkan pengurangan merokok yang setara dan tidak signifikan. Penemuan kajian kecil 6 bulan lain menunjukkan bahawa NAC 1200mg/hari dapat mengurangkan kesan buruk nikotin pada DNA yang berpotensi mengurangkan risiko kanser pada perokok kronik. 

NAC dan Gangguan Obsesif-Kompulsif

Telah dihipotesiskan bahawa keparahan gejala pada individu dengan Gangguan Obsesif-Kompulsif mungkin berkaitan dengan tekanan oksidatif keseluruhan. Sehingga kini, hanya ada satu laporan kes yang telah diterbitkan di NAC sebagai rawatan OCD. Dalam kes itu, laporkan individu dengan OCD refraktori rawatan yang teruk yang dirawat dengan tambahan NAC 3gm/hari kepada fluvoxamine mengalami peningkatan berterusan yang ketara dalam paksaan dan obsesi. 

Penemuan Kemunculan mengenai FAEDAH NAC dan Kesihatan Mental

Tekanan oksidatif mungkin merupakan faktor asas biasa yang menyumbang kepada patogenesis gangguan psikiatri yang berbeza termasuk gangguan bipolar, gangguan kawalan impuls, skizofrenia dan gangguan penggunaan bahan. Penemuan baru menyokong bahawa suplemen NAC mengurangkan keparahan gejala dalam gangguan ini melalui mekanisme yang berbeza termasuk memulihkan antioksidan utama tubuh glutathione, pengurangan tahap serum sitokin pro-radang dan memodulasi laluan biosintetik glutamat dan dopamin. Walaupun penemuan tidak konsisten, bukti terkumpul menyokong bahawa suplemen NAC mempunyai kesan yang baik terhadap gangguan bipolar, skizofrenia, gangguan kawalan impuls dan gangguan penggunaan bahan. Penemuan kajian yang diterbitkan baru-baru ini menunjukkan bahawa suplemen NAC boleh mengakibatkan faedah tertunda setelah penghentian rawatan, apabila ia diberikan dalam kombinasi nutrisi terpilih. Kajian terkawal plasebo yang besar diperlukan untuk mengesahkan penemuan awal ini, menentukan dos NAC optimum untuk gangguan psikiatri yang berbeza, dan menyiasat lebih lanjut penggunaan tambahan NAC dalam kombinasi dengan penstabil mood, antipsikotik dan nutrisi lain yang bertujuan untuk mengurangkan tekanan oksidatif dan mengoptimumkan fungsi mitokondria. 

Rujukan:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine dan sistem antioksidan glutathione pada pesakit pada peringkat awal dan akhir gangguan bipolar. J Psikiatri Neurosci. 2009; 34:263-71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) Percubaan terkawal rawak sasaran terapeutik mitokondria untuk kemurungan bipolar: agen mitokondria, N-acetylcysteine, dan plasebo. BMC Med. 25; 17 (1) :18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-asetil sistein sebagai pendahulu glutation untuk skizofrenia - percubaan dua buta, rawak, terkawal plasebo. Psikiatri Biol. 2008; 64:361-8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) Keberkesanan N-acetylcysteine sebagai rawatan tambahan dalam kemurungan bipolar: percubaan label terbuka. J Effect Disord. 2011 Disember; 135 (1-3): 389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Rawatan N-asetil sistein penyelenggaraan untuk gangguan bipolar: percubaan terkawal plasebo rawak buta dua kali. BMC Med. 2012 14 Ogos; 10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-asetil sistein untuk gejala depresi dalam gangguan bipolar-percubaan terkawal plasebo rawak dua buta. Psikiatri Biol. 2008; 64:468 —75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Barang menggigit kuku? Kesan N-asetil sistein pada menggigit kuku. Spektrum CNS 2009; 14:357-60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kaedah kualitatif dalam ujian ubat fasa awal: data dan kaedah dari percubaan N-asetil cystein dalam skizofrenia. J Clin Psikiatri. 2010 1 Sep; 
9. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutathione: sasaran rawatan baru dalam psikiatri. Trend Sains Farmakol 2008; 29:346-51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. Meta-analisis hubungan dos-tindak balas SSRI dalam gangguan obsesif-kompulsif. Psikiatri Mol. 2010; 15:850-5. 
11. Carlsson A. Litar neurokimia skizofrenia. Farmakopsikiatri. 2006; 39 (Tambahan 1): S10—4. 
12. Carter CJ. Gen kerentanan skizofrenia berkumpul pada laluan saling berkaitan yang berkaitan dengan penghantaran glutamatergik dan potensi jangka panjang, tekanan oksidatif dan daya maju oligodendrosit. Schizophr Res. 2006; 86:1—14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korelasi antara tahap TBARS yang disebabkan oleh peroksidasi lipid dan keparahan penyakit dalam gangguan obsesif-kompulsif. Psikiatri Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2009; 33:363-6. 
14. Dinan TG. Penanda keradangan dalam kemurungan. Psikiatri Curr Opin. 2009; 22:32-6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Sistem fagosit mononuklear dan rangkaian keradangan sitokin dalam skizofrenia dan gangguan bipolar. Pakar Rev Neurother. 2010; 10:59 —76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. Kesan N-acetylcysteine pada pelepasan dopamin yang dimediasi amfetamin dalam kepingan striatal otak tikus oleh kromatografi cecair berprestasi tinggi fasa terbalik pasangan ion. Biomed Chromatogr. 2009; 23:658 —64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-asetil cysteine, agen modulasi glutamat, dalam rawatan perjudian patologi: kajian rintis. Psikiatri Biol 2007; 62:652 —7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetylcysteine, modulator glutamat, dalam rawatan trichotillomania: kajian dua buta dan terkawal plasebo. Psikiatri Arch Gen. 2009; 66:756 —63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetylcysteine (NAC) pada pengguna ganja muda: kajian rintis label terbuka. Saya Penagih J. 2010; 19:187-9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. Kesan N-asetil-L-cysteine pada pengurangan pengangkut dopamin otak dalam monyet yang dirawat dengan methamphetamine. Ann N Y Akademik Sains 2004; 1025:231—5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Kematian neuron oksidatif disebabkan oleh penghambatan pengambilan glutamat dalam neuron hippocampal yang dikultur. J Neurosci Res 2003; 71:679 —88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. Modulasi pelepasan dopamin [3H] oleh glutathione dalam kepingan striatal tikus. Neurochem Res. 2007; 32:1357-64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Peranan pertukaran cystine-glutamat dalam pergantungan nikotin pada tikus dan manusia. Psikiatri Biol. 2009; 65:841-5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. Peningkatan N-acetylcysteine dalam gangguan obsesif-kompulsif refraktori perencat pengambilan semula serotonin. Psikofarmakologi (Berl) 2006; 184:254-6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. Keselamatan dan toleransi N-acetylcysteine pada individu yang bergantung kepada kokain. Saya Penagih J. 2006; 15:105-10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Adakah keinginan kokain dikurangkan oleh N-acetylcysteine? Am J Psikiatri. 2007; 164:1115 —7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. Percubaan label terbuka N-acetylcysteine untuk rawatan ketergantungan kokain: kajian rintis. Psikiatri Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2007; 31:389-94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al. Hipofrontaliti glutamatergik (reseptor N-metil-D-aspartate) dalam skizofrenia: Terlalu sedikit jus atau otak yang salah? Mol Farmakol 2010; 77:317-26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. N-asetil cysteine dalam rawatan gangguan dandanan. J Clin Psikofarmakol 2007; 27:227-9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Tahap serum selenium dan malondialdehid plasma dan aktiviti enzim antioksidan pada pesakit dengan gangguan obsesif-kompulsif. Psikiatri Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2009; 33:62-5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. Kesan pemberian oral N-asetil-L-cysteine: kajian multi-biomarker pada perokok. Biomarker Epidemiol Kanser Terdahulu 2002; 11:167-75.